Prof. dr. sc. Ana Boban
Centar za hemofiliju, Klinički bolnički centar Zagreb
Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
Pravovremena i točna dijagnoza predstavlja temeljni i prvi korak u uspješnom liječenju i zbrinjavanju nasljednih poremećaji zgrušavanja krvi. Postavljanje precizne dijagnoze primarno se oslanja na specifične laboratorijske testove koji se ciljano provode kod osoba kod kojih se na temelju osobne i obiteljske anamneze ili kliničkih manifestacija postavi sumnja na poremećaj krvarenja. Razvoj laboratorijske medicine i genetike omogućio je bržu, jednostavniju i precizniju dijagnostiku, međutim još uvijek velik dio osoba s nasljednim poremećajem krvarenja ostaje neprepoznato i nedijagnosticirano, jer se nedovoljno često postavi sumnja na na ovu grupu bolesti.
Klasifikacija i klinička slika hemofilije
Hemofilija je X-vezani recesivni poremećaj zgrušavanja krvi koji se primarno klasificira prema aktivnosti koagulacijskog faktora koji nedostaje u organizmu. Razlikujemo dva glavna oblika bolesti: hemofiliju A, koja nastaje uslijed nedostatka ili smanjene aktivnosti faktora VIII (FVIII), te hemofiliju B, koja je uzrokovana nedostatkom faktora IX (FIX).
Prema kriterijima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (ISTH) hemofilija se dijeli na tešku, umjerenu i blagu, ovisno o aktivnosti FVIII ili FIX (Tablica 1). Težina kliničke slike izravno korelira s postotkom aktivnosti navedenih faktora u plazmi. Kod zdravih osoba aktivnost faktora iznosi između 50 i 150 IU/dL (gdje je 100 IU/dL jednako 100%). Blaga hemofilija karakterizirana je aktivnošću faktora od 5% do manje od 40% (5–40 IU/dL), pri čemu su spontana krvarenja vrlo rijetka, a teža se javljaju uglavnom u slučaju većih trauma ili operativnih zahvata. Umjerena hemofilija obuhvaća aktivnost od 1% do 5% (1–5 IU/dL) i ima izrazito heterogenu kliničku sliku – dio bolesnika nema spontana krvarenja, kod dijela bolesnika se mogu javiti spontana krvarenja slično kao i kod teškog oblika bolesti, ali će svi bolesnici razviti teško krvarenje pri traumi. Teška hemofilija definirana je s aktivnošću faktora manjom od 1% (<1 IU/dL), a očituje se učestalim spontanim krvarenjima, ponajprije u velike zglobove (hemartroze) i mišiće, uz izrazito visok rizik od po život opasnih krvarenja pri minimalnoj traumi.
Tablica 1.
| Status / Težina bolesti | Aktivnost faktora (IU/dL) | Aktivnost faktora (%) | Klinička slika i manifestacije |
| Zdrav | 50 – 150 IU/dL | 50% – 150% | Nema znakova spontanih niti provociranih patoloških krvarenja. |
| Blaga hemofilija | 5 – 40 IU/dL | 5% – <40% | Spontana krvarenja su vrlo rijetka. Teža krvarenja se javljaju uglavnom u slučaju većih trauma ili operativnih zahvata. |
| Umjerena hemofilija | 1 – 5 IU/dL | 1% – 5% | Klinička slika je izrazito heterogena. Mogu se javiti spontana krvarenja slično kao i kod teškog oblika bolesti, uz obvezno teško krvarenje pri traumi. |
| Teška hemofilija | <1 IU/dL | <1% | Učestala spontana krvarenja, ponajprije u velike zglobove (hemartroze) i mišiće. Izrazito visoki rizik od po život opasnih krvarenja pri minimalnoj traumi. |
Dok se teška hemofilija zbog dramatičnih kliničkih manifestacija redovito prepoznaje i dijagnosticira već u ranom djetinjstvu, blaga i umjerena hemofilija često ostaju neprepoznate sve do odrasle dobi. Prema podatcima globalnog istraživanja Svjetske federacije za hemofiliju (WFH) iz 2022. godine, značajan dio osoba s blagim oblikom bolesti nikada ne primi adekvatnu dijagnozu niti liječenje, što ih izlaže velikom riziku tijekom invazivnih medicinskih postupaka ili trauma. Kod zdravih osoba intenzitet i trajanje krvarenja proporcionalni su samoj ozljedi, dok kod svih bolesnika s hemofilijom (bez obzira na oblik) svaka trauma može uzrokovati teško, nekontrolirano ili po život opasno krvarenje koje zahtijeva hitnu hematološku intervenciju.
Laboratorijske metode u dijagnostičkom algoritmu
U standardnom laboratorijskom radu, prvi korak u probiru predstavlja test APTV (aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme). Ovaj je test široko dostupan i može se izvoditi u gotovo svakom rutinskom laboratoriju. U slučaju hemofilije, vrijednost APTV-a je produžena. Međutim, ovaj je test izrazito nespecifičan jer se produljene vrijednosti javljaju i kod niza drugih poremećaja krvarenja ili prisutnosti nespecifičnih antikoagulansa (poput lupus antikoagulansa), zbog čega je uvijek nužno provesti specifične potvrdne testove.
Diferencijalna dijagnoza snižene aktivnosti faktora VIII
Kada se koagulacijskim testovima utvrdi snižena aktivnost faktora VIII, potrebno je uzeti u obzir nekoliko diferencijalno-dijagnostičkih entiteta: nasljednu hemofiliju A (koju uzrokuje mutacija u genu za FVIII); stečenu hemofiliju A (autoimuni poremećaj s autoprotutijelima protiv FVIII, gdje je dijagnoza postavlja dokazom protutijela na FVIII); te Von Willebrandovu bolest (VWB) jer nedostatak VWF-a sekundarno smanjuje razinu FVIII. Laboratorijska interpretacija FVIII zahtijeva izniman oprez. Granične vrijednosti obvezno treba ponoviti jer aktivnost FVIII fiziološki i patofiziološki značajno raste u trudnoći, tijekom menstrualnog ciklusa, uzimanjem hormonske terapije, te u stanjima akutnog krvarenja ili upale, budući da je FVIII reaktant akutne faze. Važno je naglasiti i da potpuno uredne vrijednosti aktivnosti FVIII u plazmi ne isključuju nositeljstvo hemofilije.
Diferencijalna dijagnoza snižene aktivnosti faktora IX
Snižena aktivnost faktora IX prvenstveno ukazuje na hemofiliju B. Stečeni oblik hemofilije B posredovan autoantitijelima izrazito je rijedak u kliničkoj praksi. Ako je smanjena aktivnost FIX praćena istodobnim padom aktivnosti i drugih koagulacijskih faktora (kao što su FII, FVII i FX), dijagnostički smjer upućuje na uznapredovalu jetrenu bolest ili pak na manjak vitamina K. Prilikom pedijatrijske obrade važno je imati na umu da su razine FIX kod novorođenčadi fiziološki niske te se normaliziraju tek u dobi od oko 6 mjeseci života.
Važnost identifikacije nositeljica hemofilije
Nositeljice hemofilije su žene koje nose mutirani gen za hemofiliju, te ga mogu prenijeti svojoj djeci. Budući se gen za FVIII i FIX nalazi na X kromosomu, žene će puno rijeđe od muškaraca imati nisku aktivnost FVIII ili FIX. Međutim, istraživanja potvrđuju da 30% do 50% nositeljica hemofilije pati od izraženih znakova krvarenja (poput menoragija, sklonosti modricama ili produljenog krvarenja nakon vađenja zuba), te dio žena može imati aktivnost FVIII ili FIX u rasponu umjerene, blage i teške hemofilije. ISTH je stoga objavio novu klasifikaciju nositejica hemofilije (Tablica 2).
Tablica 2. Klasifikacija nositeljica hemofilije.
| Nositeljice hemofilije | ||||
| FVIII/FIX <40% | FVIII/FIX >40% | |||
| <1% | 1-5% | 5% – <40% | Znakovi krvarenja | |
| DA | NE | |||
| Teška hemofilija | Umjerena hemofilija | Blaga hemofilija | Simptomatska nositeljica hemofilije | Asimptomatska nositeljica hemofilije |
Epidemiološki podaci pokazuju da na svakog muškarca s dijagnosticiranom hemofilijom dolazi prosječno 1,6 nositeljica, iako ih je u registrima bolesnika s hemofilijom značajno manje. Ključno je razbiti zabludu da su nositeljice isključivo asimptomatski prijenosnici bolesti, te je nužno odrediti aktivnost FVIII odnosno FIX kod svih dokazanih i potencijalnih nositeljica. Također je važno svakoj nositeljici odrediti mutacju koja je uzrokovala hemofiliju kako bi se olakšala dijagnostika hemofilije kod sinova i kćeri.
Genetska dijagnostika kao zlatni standard
Dokaz specifičnih mutacija izravnom analizom gena za FVIII, FIX i VWF predstavlja suvremeni zlatni standard i donosi ključne prednosti u zbrinjavanju bolesnika: definitivno potvrđuje dijagnozu bolesti na molekularnoj razini; jasno razlikuje hemofiliju A od pojedinih varijanti Von Willebrandove bolesti; sigurno potvrđuje ili isključuje nositeljstvo kod potencijalnih nositeljica kod kojih su standardni koagulacijski testovi pokazali uredne rezultate; te ima visoki prognostički značaj u procjeni rizika razvoja inhibitora (neutralizirajućih protutijela na terapijski koncentrat faktora), što je opisano kod specifičnih visokorizičnih mutacija (npr. velikih inverzija).
Zaključak
U Hrvatskoj su dostupni svi dijagnostički testovi koji se koriste u postavljanju dijagnoze hemofilije. Iako navedeni testovi nisu dostupni u svim laboratorijima, uzorci krvi se mogu poslati u veće centre koji imaju specijalizirane koagulacijke laboratorije. U Centru za hemofiliju KBC-a Zagreb mogu se učiniti svi specifični koagulacijski i genetski testovi potrebni za postavljanje točne dijagnoze hemofilije, ali i ostalih nasljednih poremećaja krvarenja, kao što je von Willebrandova bolest i manjak pojedinih koagulacijskih faktora.
Zajednički nam je cilj pravovremeno otkriti sve osobe s hemofilijom u Republici Hrvatskoj i adekvatnom profilaksom spriječiti teške kronične komplikacije.